Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком


Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

Рис.1. Модель белка р53 (показан красным и желтым), обхватывающего нить ДНК (сине-зеленая двойная спираль). Изображение с сайта pdb101.rcsb.org

Белок р53 известен как «страж генома». Он активируется при повреждениях ДНК и других критических состояниях клетки, блокирует ее деление и запускает программу апоптоза. Таким образом р53 препятствует опухолевой трансформации клеток, а мутации и нарушения в его работе приводят к возникновению опухолей. Этот белок встречается у людей в двух вариантах, которые отличаются друг от друга силой связывания с ДНК и, как следствие, способностью регулировать внутриклеточные процессы. Оказалось, что мыши с более «слабым» вариантом белка р53 чаще болеют раком, но зато живут дольше, чем мыши с более «сильным» его вариантом: «но какие выживают — те до старости живут». Видимо, мы знаем о функциях этого белка далеко не всё.

Перед каждой клеткой многоклеточного организма стоит не только задача выполнить свои функции, но и — что иногда важнее — не навредить организму в целом. Наибольший вред, который клетка может принести, — это опухолевая трансформация и неконтролируемое деление. Трансформированные клетки конкурируют со здоровыми клетками за ресурсы (питательные вещества, пространство организма) и практически всегда выигрывают и продолжают делиться, так как нечувствительны к сигналам извне. Поэтому необходимы системы контроля клеточного цикла, которые будут чутко реагировать на изменения внутри клетки. Ошибки в ДНК, неправильное расхождение хромосом при делении, накопление поврежденных белков — все это сигнализирует о том, что с клеткой происходит что-то не то. Неважно, чем эти неполадки вызваны, главное — помешать такой клетке размножиться.

Один из главных «контролеров» клеточного цикла — белок р53. Он работает как фактор транскрипции: связывается с ДНК, влияя на работу разных генов: подавляет гены, стимулирующие деление клетки, и активирует гены, тормозящие деление. Именно к р53 через разные молекулы-посредники и стягиваются все сигналы о происходящем внутри клетки. В зависимости от количества активированного р53 в клетке она или делится (если его мало), или не делится (если его много) или умирает апоптозом (если очень много).

Мутации в гене TP53, кодирующем белок р53, часто приводят к развитию рака (M. Hollstein et al., 1991. p53 mutations in human cancers). При этом белок может не только ломаться, но и превращаться в онкоген, то есть стимулировать неконтролируемое деление клетки.

С проблемой онкогенеза тесно связана проблема старения. С одной стороны, рак — возрастное заболевание, его частота и тяжесть протекания увеличиваются с возрастом. А значит, борьба с раком помогает увеличивать среднюю продолжительность и качество жизни пожилых людей. С другой стороны, существуют гипотезы о том, что старение защищает нас от рака (J. P. de Magalhães, J. F. Passos, 2018. Stress, cell senescence and organismal ageing), поэтому, как только мы научимся справляться со старением, он атакует нас с новой силой. И это логично: с возрастом клетки в организме делятся реже и обновляются хуже; если мы разрешим им делиться, частота опухолевых трансформаций возрастет. Получается, что две эти проблемы нужно решать одновременно. И здесь возникает вопрос: какую роль в старении играет главный белок противоопухолевого контроля — р53?

Кроме мутаций, у людей встречаются полиморфизмы белка р53. Это аллельныеварианты, различающиеся одним нуклеотидом в гене ТР53. В результате 72-я аминокислота в белке оказывается либо аргинином (аллель R72), либо пролином(аллель Р72). Это крошечное отличие сказывается на активности белка: вариант Р72 хуже связывается с ДНК и, следовательно, слабее регулирует транскрипцию генов. До сих пор не ясно, действительно ли отличие в 72-й аминокислоте влияет на риск развития опухолей. Хотя некоторые исследователи отмечают, что у носителей аллеля Р72 чаще возникает рак. Но при этом Р72 чаще обнаруживается у долгожителей (D. Van Heemst et al., 2005. Variation in the human TP53 gene affects old age survival and cancer mortality). Это наводит на мысль, что белок р53 играет в нашей жизни какую-то двойную роль.

На мышах тоже собрано немало статистики по работе белка р53. Ранее ученые пробовали перманентно увеличить его активность в клетках: в норме белок активируется специальными сигналами, а в эксперименте можно сделать его активным постоянно. При этом мыши становились более устойчивы к раку, но быстрее старели. Можно поступить и по-другому: добавить дополнительную копию гена ТР53 в клетку. Тогда белок будет активироваться по сигналу, но его в клетке будет больше. Мыши с такой модификацией и не болеют раком, и не стареют. Однако обе эти модели не воссоздают реальных условий, в которых р53 работает в организме.

Поэтому группа ученых из Ратгерского университета (США) и Чжэцзянского универститета (Китай), статья которых вышла недавно в журнале eLife, использовали линию мышей Hupki (humanized p53 knock-in), у которых вместо мышиного гена ТР53 человеческая версия этого гена (как их вывели, можно почитать здесь: J.-L. Luo et al., 2001. Knock-in mice with a chimeric human/murine p53 gene develop normally and show wild-type p53 responses to DNA damaging agents: a new biomedical research tool). Эти мыши были двух типов: с аллелями Р72 и R72. Авторы статьи скрестили этих мышей с мышами двух лабораторных линий (C57BL/6J и 129SVsl). Эти линии далеко отстоят друг от друга генетически, поэтому их часто используют, чтобы проверять независимость результатов эксперимента от сочетания генов. В результате получилось четыре типа мышей, и за всеми этими мышами наблюдали, чтобы определить, какие у них будут выживаемость (зависимость количества живых мышей от времени) и смертность, а также уровень и скорость старения.

Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

Рис. 2. Графики выживаемости для мышей линии 129SVsl (здесь и на других рисунках приведены данные только по одной линии мышей; данные по второй линии есть в обсуждаемой статье, они аналогичны). Черные линии — мыши с аллелем R72, красные — мыши с аллелем Р72. По горизонтальной оси — время жизни мышей (в сутках), по вертикальной оси — процент выживших мышей. Справа от каждого графика указано количество мышей в выборке и медианная продолжительность жизни. А — общая выживаемость, В — выживаемость среди мышей, умерших не от онкологических заболеваний, С — выживаемость среди мышей, умерших от рака, D — выживаемость среди мышей старше 18 месяцев (по человеческим меркам — около 60 лет). Изображение из обсуждаемой статьи в eLife

Мыши с аллелем Р72 (который работает хуже), как и следовало ожидать, чаще умирали от онкологических заболеваний. Однако во всех других отношениях они оказались «прочнее»: и общая выживаемость, и средняя продолжительность жизни, и выживаемость среди долгожителей у них была выше. А смертность от других заболеваний — ниже (рис. 2).

Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

Рис. 3. Состояние костей как признак старения мышей. Результаты приведены для линии 129SVslА — томограмма скелета мышей, желтым обозначен лордокифоз. В — измеренный угол лордокифоза в 6 и 18 месяцев, синие столбики — мыши с аллелем R72, красные — с Р72. С — томограмма черепа мышей возрастом 6 и 18 месяцев. Изображение из обсуждаемой статьи в eLife

Скорость старения оценивали по нескольким параметрам: по искривлению шейного отдела позвоночника (лордокифоз), по плотности костей (чем она ниже, тем сильнее остеопороз, еще одно нарушение структуры костей, сопровождающее старение, рис. 3), по толщине кожной дермы и подкожной жировой клетчатки, которые со времени истончаются и, наконец, по скорости заживления ран, которая свидетельствует о наличии или отсутствии запаса стволовых клеток для регенерации (рис. 4). Все эти параметры измеряли у мышей в возрасте 6 и 18 (иногда еще и 12) месяцев. И по всем пунктам мыши Р72 обогнали мышей R72. Это позволяет заключить, что старение их организма было замедлено.

Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

Рис. 4. Толщина кожи и заживление ран как признак старения мышей. Результаты приведены для линии 129SVslА — окрашенные гистологические препараты кожи (e — эпидермис, d — дерма, а — жировая клетчатка, m — соединительные ткани под кожей), В — толщина дермы в микрометрах, С — толщина жировой клетчатки в микрометрах, D — способность к заживлению ран (в процентах от площади раны). Синие столбики — мыши с аллелем R72, красные — с Р72. Изображение из обсуждаемой статьи в eLife

Состояние стволовых клеток можно оценить по количеству делящихся стволовых клеток крови. И здесь носители аллеля Р72 оказались в выигрыше. Правда, только в относительном: с возрастом количество делящихся стволовых клеток у них тоже снижалось, но не так резко, как у носителей аллеля R72 (рис. 5).

Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

Рис. 5. Делящиеся стволовые клетки в крови мышей. D — мыши линии 129SVslЕ — мыши линии C57BL/6J. Синие столбики — мыши с аллелем R72, красные — с Р72. По вертикальной оси — процент клеток с маркерами, характерными для делящихся стволовых клеток. Изображение из обсуждаемой статьи в eLife

Чтобы определить восстановительные способности клеток, исследователи облучали других мышей, убивая все их стволовые клетки крови, а затем подсаживали к ним стволовые клетки изучаемых мышей. С возрастом стволовые клетки теряли способность к восстановлению крови, но это происходило лишь у мышей с аллелем R72! У носителей аллеля Р72 отличия оказались несущественными (рис. 6).

Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

Рис. 6. Восстановление крови клетками изучаемых мышей. По вертикальной оси — процент клеток крови, полученных от мышей-доноров. По горизонтальной оси — возраст мыши-донора. Синие столбики — мыши с аллелем R72, красные — с Р72. Изображение из обсуждаемой статьи в eLife

В результате подробного исследования мышей стало ясно, что различие между носителями хорошо и плохо работающих версий белка р53 не ограничивается вероятностью развития рака. Изменения так или иначе затрагивают все системы органов и приводят к замедленному старению организма. Все эти изменения связаны с обновлением клеточного состава. Судя по всему, аллель Р72, допускающий чрезмерное деление клеток, способствует и «полезному» делению, возобновляющему ресурсы организма. А аллель R72, препятствующий отклонениям от нормы, снижает способность тканей к регенерации. Таким образом, белок р53 оказывается винтиком, скрепляющим весы, на одной чаше которых — защита от старения, а на другой — защита от рака. Это могло бы служить подтверждением теории плейотропного антагонизма (см. M. Blagosklonny, 2010. Revisiting the antagonistic pleiotropy theory of aging: TOR-driven program and quasi-program), согласно которой механизмы, обеспечивающие выживание в репродуктивный период, в старости производят обратный эффект: если молодому организму важнее не умереть от опухоли, чем беречь ресурсы, то для старого ресурсы оказываются критичнее, а их уже нет. Поэтому активность белка р53 в молодости негативно влияет на выживание в старости.

Наконец, сам факт наличия в человеческой популяции двух аллельных вариантов, Р72 и R72, наводит на мысль о том, что каждый из них должен быть чем-то ценен, раз не отсеивается под действием естественного отбора. Возможен и другой вариант: белок р53 имеет какие-то еще функции, о которых мы ничего не знаем, и именно их аллель Р72 выполняет успешнее.

Ваша реакция на статью?

Злит Злит
0
Злит
Печаль Печаль
0
Печаль
Мило Мило
0
Мило
Дислайк Дислайк
0
Дислайк
Лайк Лайк
0
Лайк
Лол Лол
0
Лол
Тошнит Тошнит
0
Тошнит
Страшно Страшно
0
Страшно
WTF? WTF?
0
WTF?

Комментарии 0

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Мыши с одним из вариантов белка p53 живут дольше, но чаще болеют раком

log in

Become a part of our community!

reset password

Back to
log in